Placówka została założona w 1964 r. jako zamiejscowy oddział Okręgowego Muzeum Śląska Opolskiego w Opolu. Budynek przy ulicy Minorytów zajmowany obecnie przez muzeum, stanowi własność tej placówki od 1984 r., a użytkowany jest przez nią od 1988 r. (wcześniej muzeum korzystało z pomieszczeń Archiwum Państwowego w Opolu przy ulicy Zamkowej). Pierwsze wzmianki o tym obiekcie pochodzą z XVIII w. Najprawdopodobniej był to miejski areszt, a w okresie nazistowskim – więzienie gestapo. W latach osiemdziesiątych XX w. budynek został zaadaptowany na potrzeby muzeum, które to w następnej dekadzie przeprowadziło jego znaczącą rozbudowę. W budynku mieszczą się działy: Naukowo-Badawczy, Dokumentacji i Biblioteka, Administracji oraz Finansowo-Księgowy. W Opolu mieści się dyrekcja muzeum oraz prezentowane są wystawy czasowe.
Muzeum ma dwie siedziby: w Łambinowicach i Opolu, które są odległe od siebie o około 40 km. W Łambinowicach znajdują się działy Zbiorów i Konserwacji oraz Oświatowo-Wystawienniczy.
